Доминантный тип наследования Если мутантный ген является доминантным, наличие такого гена обязательно будет проявляться у человека, который является его носителем. Чаще всего такие люди бывают гетерозиготами по данному гену, то есть один аллельный ген у них является

5.5. Модификации и проблема наследования приобретенных признаков Модификации – это варианты фенотипа в пределах нормы реакции генотипа. Они обеспечивают приспособляемость организма в течение его жизни к факторам внешней среды и представляют собой изменения,

Данная брошюра содержит информацию о том, что такое доминантный тип наследования и каким образом наследуются доминантные заболевания. Для того, чтобы лучше понять особенности доминантного наследования, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.

Гены и хромосомы

Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.

Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей - 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.

Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Такая мутация может привести к развитию генетического (наследственного) заболевания, так как измененный ген не выполняет нужную для организма функцию.

Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК

Что такое аутосомно-доминантное наследование?

Некоторые заболевания передаются в семье из поколения в поколение по доминантному типу. Это означает, что человек наследует одну нормальную и одну измененную копии гена. Однако измененная копия доминирует, «подавляет» нормальную копию. Это приводит к тому, что у человека развивается генетическое заболевание. От того, какая информация закодирована в измененном гене, зависят проявления заболевания.

Некоторые доминантные генетические заболевания проявляются сразу после рождения. Другие могут проявиться только во взрослом возрасте, такие заболевания называют «заболевания с поздним дебютом», или «с поздней манифестацией». Примерами таких заболеваний являются поликистозная болезнь почек у взрослых и хорея Гентингтона.

Каким образом наследуются доминантные заболевания?

Рисунок 2: Как доминантные заболевания передаются от родителя к ребенку

Если у одного из родителей присутствует измененная копия гена, то он может передать ребенку либо нормальную копию, либо измененную. Таким образом, каждый из детей такого родителя будет иметь вероятность 50% наследования измененной копии и, следовательно, иметь генетическое заболевание.

В то же время, каждый из детей имеет такой же шанс - 50% - получить от родителя нормальную копию гена. В этом случае ребенок не будет болен этим наследственным заболеванием и не сможет передать измененные копии никому из своих будущих детей.

Оба возможных варианта (исхода) происходят случайным образом. Процент риска остается одним и тем же при каждой беременности и одинаков как для мальчиков, так и для девочек.

Почему иногда кажется, что заболевание передалось через поколение?

Некоторые доминантные наследственные заболевания могут проявляться у разных членов семьи очень по-разному. Это называется «вариабельная экспрессивность». На самом деле, доминантное заболевание присутствует в каждом поколении, но у некоторых людей проявления заболевания настолько незначительны, что они считают себя здоровыми. Они могут даже не знать о наличии у них заболевания.

При заболеваниях с поздним началом (проявляющимся уже во взрослом возрасте, например, наследственная форма рака груди или хорея Гентингтона) люди могут умереть раньше начала манифестации наследственного заболевания от совсем других причин, и наследственное заболевание не успевает проявить себя. Однако родители могли передать заболевание своим детям.

Что происходит в том случае, если пациент является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?

Иногда пациент с доминантным заболеванием может оказаться первым больным в семье. Это может объясняться тем, что в сперматозоиде или яйцеклетке, из которых развился данный ребенок, произошла новая мутация (изменение) в гене, впервые в поколениях семьи. Если такое происходит, то родители этого пациента здоровы. В этом случае вероятность рождения у этих родителей другого ребенка с таким же заболеванием очень мала, однако этот вопрос обязательно следует обсудить с врачом. Однако, больной ребенок (как сын, так и дочь), у которого появился измененный ген, в будущем может передать его своим детям.

Тесты во время беременности

Для некоторых доминантных генетических заболеваний возможно проведение теста во время беременности, который позволит выявить, унаследовал ли ребенок заболевание (более подробная информация об этих тестах приведена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез»).

Другие члены семьи

Если у кого-либо в семье есть доминантное заболевание, возможно, Вы будете обсуждать это с другими членами семьи. Эта информация может помочь другим членам семьи для решения вопроса об обследовании и диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех членов семьи, у которых уже есть или будут дети.

Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.

Что важно помнить

• Для того, чтобы проявилось доминантное заболевание, достаточно унаследовать одну измененную копию гена (вероятность 50%) от одного из родителей. Наследование происходит случайным образом.
• Измененный ген нельзя исправить - он остается измененным на всю жизнь.
• Измененный ген не заразен, например, его носитель может быть донором крови.
• Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть наследственное заболевание. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.

Что имеют в виду, когда говорят о доминантном и рецессивном наследовании?

Вернемся к тому, что гены в организме представлены парно (аллелями), а проявление внешнего признака или заболевания, определяемого тем или иным геном, зависит от комбинации пары аллелей гена, полученных от отца и матери.

Когда оба аллеля в паре совершенно одинаковы (например, ОО, АА), то такой генотип и его обладатель называются гомозиготным, а когда эти аллели разные (скажем, АО) - гетерозиготным. Известно, что если гомозиготные генотипы ОО и АА предопределяют первую и вторую группы крови соответственно, то у обладателей гетерозиготного генотипа АО будет также вторая группа крови. Это значит, что в такой комбинации проявляется эффект гена А и не проявляется эффект гена О, то есть ген А доминирует, а ген О по отношению к нему рецессивен (слово "рецессивный" означает исчезающий). Таким образом, доминантные гены проявляют свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, а рецессивные гены могут проявиться только в гомозиготном состоянии и не дают внешних прoявлений у гетерозиготных людей.

Всякая наука создает свою терминологию и свой специфический лексикон, в котором порой трудно разобраться непосвященным. Известна полуанекдотическая история об одном серьезном ученом физике, который самостоятельно и с большим энтузиазмом начал изучать генетику по самым серьезным источникам. В результате он вызубрил наизусть как магическое заклинание одну умопомрачительную фразу, которой любил шокировать знакомых: "Генотип проявляется в фенотипе, когда рецессивный аллель находится в гомозиготном состоянии".

Смысл этого мудреного правила заключается в том, что по внешним признакам не всегда можно определить генотип их обладателя. Если про любого человека с первой группой крови наверняка можно сказать, что он имеет гомозиготный генотип ОО, то про людей со второй группой крови такого определенного вывода сделать нельзя, так как они могут быть или гомозиготными АА, или- гетерозиготными АО. Для того чтобы определить генотип при второй группе крови, необходимы дополнительные сведения о родственниках: отце и матери, братьях и сестрах, детях, но не всегда и они помогают прийти к однозначному выводу.

Если от групп крови перейти к более важным для будущих родителей проблемам наследования заболеваний, то принцип доминантности и рецессивности имеет решающее значение для характера семейного проявления болезни. В зависимости от того, является ли патологический ген доминантным или рецессивным по отношению к своему нормальному варианту, он проявляется в семьях совершенно по-разному. Поэтому и существуют доминантные и рецессивные заболевания.

Какие болезни передаются из поколения в поколение?

Доминантный тип наследования внешне наиболее прост и нагляден как раз потому, что именно доминантные заболевания передаются от родителей к детям в нескольких последующих поколениях. Теоретически доминантные заболевания могут проявляться у гетерозиготных и у гомозиготных (в отношении патологического гена) людей, а в жизни, как правило, больные все-таки гетерозиготны. Их больше, и большинство таких заболеваний обычно встречается только у одного из супругов. А это, в свою очередь, способствует наследованию патологического гена также в гетерозиготном состоянии.

Итак, если больной родитель имеет один измененный и один нормальный аллель, то в семьях, где один из родителей болен, измененный ген (следовательно, и само заболевание) передастся лишь в 50 % случаев рождения детей, то есть половина из них будут больными, а половина - здоровыми. Больные дети также могут передавать доминантное заболевание половине своих потомков в следующем поколении, что и создает непрерывную цепь наследования. Здоровые же дети больных родителей, не унаследовавшие патологического гена, не могут быть источником передачи заболевания в последующие поколения, и следовательно, все их прямые потомки будут здоровыми.

Мужчины и женщины подвержены этим заболеваниям в равной степени и также в равной степени передают их как своим сыновьям, так и дочерям. Сейчас известно более 1000 заболеваний, наследуемых по доминантному типу. К их числу относятся некоторые формы карликовости, глаукомы - основной причины слепоты, семейная гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови, ведущий к сердечнососудистым заболеваниям), и многие другие.

Почему же у здоровых родителей рождаются больные дети?

Большинство признаков и заболеваний, наследуемых по рецессивному типу, также проявляется с одинаковой частотой у мужчин и у женщин, но на этом сходство с доминантным наследованием заканчивается. В подавляющем большинстве случаев у больных с рецессивными болезнями оба родителя здоровы, но являются гетерозиготными носителями одного и того же патологического гена. Наследование (рецессивное) происходит в том случае, если ребенок получает этот измененный ген от обоих родителей. Так патологический ген переходит из гетерозиготного состояния в гомозиготное, что и способствует проявлению заболевания как такового.

В браках двух гетерозиготных родителей, каждый из которых передает половине своих детей нормальный ген, а половине - измененный, доля потомков, которые получат "двойную дозу" измененного гена, составит только четверть, или 25 %. Еще 25 % детей, наоборот, будут гомозиготными по нормальному гену, полученному одновременно от отца и матери, то есть будут здоровыми. В оставшихся 50 % случаев будет унаследован от одного из родителей нормальный ген, а от другого - патологический, при этом дети будут здоровы, так как в гетерозиготном состоянии рецессивные признаки не проявляются.

Таким образом, при рецессивном наследовании доля здоровых детей составляет 75% (или 3/4), а соотношение здоровых и больных потомков 3:1 (классическое менделевское соотношение для рецессивных признаков).

Если больные доживают до детородного возраста и способны оставлять потомство (что при рецессивных заболеваниях наблюдается гораздо реже, чем при доминантных), то они обязательно передают своим детям патологический ген, однако этого еще недостаточно для того, чтобы ребенок унаследовал само заболевание. Ведь поскольку речь идет о достаточно редких заболеваниях, шансы на то, что и второй родитель также окажется носителем именно этого гена, крайне низки. И действительно, дети больных почти всегда бывают здоровыми, хотя и обязательно гетерозиготными носителями гена заболевания.

Поэтому еще одно отличие рецессивных заболеваний от доминантных заключается в том, что они обычно проявляются только в одном поколении у родных братьев и сестер. Всего известно более 800 рецессивно наследуемых заболеваний. Среди них такие, как неспособность усваивать молочный сахар и другие нарушения обмена веществ, некоторые формы тяжелой умственной отсталости, заболеваний крови.

Если при рецессивном наследовании рождаются больными четвертая часть, а здоровыми три четверти детей, то почему же в одной семье родилось трое больных детей и ни одного здорового?

Такой вопрос отражает одно из распространенных заблуждений людей, незнакомых с вероятностным характером проявления генетических закономерностей. Все числовые соотношения, открытые еще Менделем на растительных гибридах и совершенно справедливые для наследственных болезней человека, характеризуют средние соотношения для всех подобных случаев вообще. В конкретных же семьях, где число детей ограничено, могут быть отклонения от средних соотношений в любую сторону.

Поскольку передача одного из двух генов от родителей к детям носит случайный характер, то есть в известной мере подобна лотерее, генотип каждого последующего ребенка никоим образом не зависит от генотипа предыдущего, и каждый раз лотерея проводится по одним и тем же правилам. Вспомним, что при подбрасывании монеты выпадают одинаково часто "орел" и "решка", но отнюдь не строго поочередно. Поэтому принцип "вероятность не имеет памяти" в полной мере распространяется и на проявления наследственных болезней в семьях.

Это значит, что рождение одного или нескольких больных детей не гарантирует конкретной супружеской паре обязательной компенсации в будущем. Исходя из вероятностного характера законов наследования генетических заболеваний, для каждого последующего ребенка риск родиться больным строго постоянен, как и вероятность родиться здоровым (при том условии, что твердо установлены тип наследования конкретной болезни и генотипы родителей).

Почему опасны и вредны кровнородственные браки?

Браки между близкими родственниками издавна считаются нежелательными и во многих странах запрещены законом и обычаями общества. Это известно, однако даже между отцом и дочерью или родным братом и сестрой инцестные связи встречаются намного чаще, чем принято считать. Браки же между дядей и племянницей, двоюродными или троюродными братом и сестрой довольно часты, хотя и являются предметом социальных и религиозных ограничений в Европе, Северной Америке и других регионах с христианскими традициями, а во многих традиционно исповедующих мусульманство азиатских популяциях им вообще отдается предпочтение. В нашей стране эти традиции все еще дают себя знать в республиках Средней Азии и Азербайджане.

В чем же заключается генетическая опасность таких браков? Если вспомнить, что рецессивные заболевания проявляются в семьях, где оба родителя являются носителями одного и того же вредного гена, эта опасность станет более понятной. Дело в том, что большинство известных рецессивных заболеваний встречается довольно редко, и случайное совпадение по носительству одного и того же генетического дефекта у обоих супругов также представляет редкое событие. Но если в брак вступают родственники, то вероятность такого совпадения резко увеличивается.

Объясняется это довольно просто. Ведь кровные родственники - это родственники, которые имеют по крайней мере одного, чаще двух, а иногда и большее число общих предков. Например, у двоюродных брата и сестры одни и те же дедушка и бабушка. А выше уже упоминалось, что каждый человек является носителем по крайней мере одного-двух вредных рецессивных генов. Поэтому тот патологический ген, который был у дедушки или бабушки, вполне мог передаться обоим их внукам, которые, следовательно, в этом случае будут носителями одного и того же вредного гена, полученного из общего источника.

Поэтому у детей от таких супружеских пар гораздо чаще обнаруживаются различные рецессивные заболевания, а беременности чаще кончаются самопроизвольными абортами и мертворождениями, чем в неродственных браках. С другой стороны, в отягощенных семьях отмечена четкая зависимость между частотой рецессивных заболеваний и кровнородственных браков: чем реже встречается заболевание, тем чаще родители больных детей оказываются кровными родственниками. И еще одна зависимость: чем ближе степень родства между супругами, тем выше опасность генетических осложнений для их потомства.

Почему гемофилией (как и цветовой слепотой) болеют только мужчины?

Своеобразный характер наследования этих заболеваний был подмечен людьми еще в древности. Например, в Талмуде содержатся сведения об опасности обрезания у тех мальчиков, чьи матери имели отцов или братьев с повышенной кровоточивостью. Говоря же языком современной генетики, если передача заболевания зависит от пола, такой тип наследования называется сцепленным с полом, или еще более строго, Х-сцепленным наследованием.

В данном случае речь идет об особой разновидности проявления рецессивных генов, которые находятся в одной из половых хромосом, а именно Х-хромосоме. У женщин в норме имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна У-хромосома. Поэтому у женщин все гены Х-хромосомы парные, как и во всех других хромосомах, а у мужчин непарные, так как У-хромосома не имеет общих генов с Х-хромосомой.

Рецессивные вредные гены, находящиеся в Х-хромосоме у женщин в гетерозиготном состоянии, естественно, не проявляют своего патологического действия. У мужчин же действие этих генов может проявляться, хотя при этом патологические гены не переходят в гомозиготное состояние как при обычном рецессивном наследовании, а находятся в "одинарной" дозе (так называемый половинный генотип). Проявляются же эти вредные гены потому, что в У-хромосоме нет соответствующих им нормальных генов, которые не дали бы развиться заболеванию.

Подавляющее большинство Х-сцепленных заболеваний возникает тогда, когда мать является гетерозиготной носительницей измененного гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких проявлений заболевания у матери нет, но каждый ребенок может получить от нее либо "больной", либо "здоровый" ген. Известно, что от отца наследуется или Х-хромосома, или У-хромосома, девочка родится при наличии комбинации XX, а мальчик при комбинации XV. Если девочка получит "больной" ген от своей матери, она тоже станет носительницей заболевания, так как второй - "здоровый" ген, полученный от отца, не даст проявиться заболеванию. Но если "больной" ген попадет будущему сыну, то он заболеет.

Общие критерии наследования заболеваний, сцепленных с полом, следующие:

• никогда не наблюдается передачи заболевания от отцов к сыновьям, поскольку сын никогда не наследует Х-хромосому от отца;
• все дочери больного мужчины обязательно получают измененный ген и являются носительницами;
• здоровые мужчины никогда не передают заболевание своим потомкам любого пола;
• половина сыновей женщин, являющихся носительницами заболевания, будут больными, а половина - здоровыми;
• половина дочерей женщин, носительниц заболевания, также будут носительницами.

Известно, что не бывает правил без исключений. Хотя Х-сцепленные заболевания и называются сцепленными с полом, однако в принципе возможно и появление больных женщин. Ведь теоретически можно провести аналогию с простым рецессивным наследованием и прийти к выводу, что гомозиготные по мутантному гену женщины будут больны точно так же, как и мужчины, с уполовиненным генотипом. Однако на практике это наблюдается исключительно редко. Поэтому последний критерий Х-сцепленного наследования таков: больные гомозиготные женщины при Х-сцепленном наследовании являются исключением, которое наблюдается только в том случае, когда больной мужчина вступает в брак с носительницей того же заболевания.

В общем-то, при редких заболеваниях такие браки почти никогда не встречаются, но их вероятность опять-таки выше при кровном родстве мужа и жены. Действительное подтверждение этому нам довелось наблюдать при исследованиях, проведенных в одном азербайджанском селении, где на протяжении нескольких поколений выявлялось много больных гемофилией . Большинство из них, конечно, составляли мужчины, но были и три явно больные женщины. Все они были дочерьми больных отцов, женатых на своих родственницах по материнской линии.

Что такое наследование по вертикали, по горизонтали и "ходом шахматного коня"?

При графическом изображении родословных (генеалогических древ) семей при заболеваниях с разным типом наследования можно заметить характерные особенности.

Так, в случае типичного доминантного наследования можно проследить прямую передачу заболевания от родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Такой характер семейного накопления принято называть наследованием по вертикали.

В случае типичного рецессивного наследования, не зависящего от пола, заболевание чаще всего прослеживается только в одном поколении - у родных братьев и сестер. Это наследование по горизонтали.

И наконец, наиболее замысловатый рисунок имеют родословные с Х-сцепленными заболеваниями. По прямой нисходящей (в поколениях) линии могут чередоваться больные мужчины и их здоровые дочери, внучки, являющиеся, однако, носительницами патологического гена и вследствие этого имеющие больных сыновей.

Иначе говоря, по прямой нисходящей линии между двумя больными мужчинами обязательно должно быть одно или более промежуточных поколений здоровых женщин. Однако некоторые из этих здоровых носительниц в промежуточных поколениях имеют больных братьев (родных, двоюродных), относящихся к боковым нисходящим ветвям генеалогического древа. Вот почему если в родословной связать между собой больных мужчин разных поколений, то получается наследование "ходом шахматного коня".

Аутосомно-доминантное наследование . Согласно генеалогическому методу, этот тип наследования характеризуется равной вероятностью развития доминантного варианта признака у лиц обоих полов и обязательным проявлением его в каждом поколении одной родословной. В браках доминантных гомозигот (АА) с любым генотипом (АА, Аа, аа) все потомство имеет доминантный вариант признака (в случае 100% пенерантности). В браках между гетерозиготами (Аа Х Аа) при полном доминировании 75% потомков имеют доминантный вариант признака в фенотипе. Наконец, в браках гетерозигот с рецессивными гомозиготами (Аа Х аа) 50% потомства являются носителями доминантного признака. Таким образом, при наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака, последний с разной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях. Некоторых отклонения возможны при неполной пенетрантности признака, что зависит от генотипа в целом и условий развития организма. По аутосомно-доминантному типу наследуются такие признаки, как карий цвет глаз, курчавые волосы, способность свертывать язык в трубочку, ахондроплазия - недоразвитие трубчатых костей в связи с нарушением их роста в длину, многопалость конечностей - полидактилия.

Для установления аутосомно-доминантного типа наследования пользуются следующими критериями:

· Патологический ген может проявляться как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состояниях.

· Заболевание передается из поколения в поколение, больные есть в каждом поколении и по горизонтали и по вертикали.

· Больной член семьи, имеет больного родителя.

· У здоровых родителей здоровые дети.

· Среди больных встречаются в равной степени и мужчины и женщины.

Примеры заболеваний, наследуемых по этому типу: брахидактилия, полидактилия, синдактилия, близорукость, пельгеровская аномалия нейтрофилов, хорея Гентингтона (непроизвольные подергивания мышц и прогрессирующее слабоумие), ахондроплазия и многие другие.

Аутосомно-рецессивное наследование . Особенности данного типа наследования обусловлены тем, что признак проявляется только у гомозигот (аа). Наследуемые таким образом признаки в равной степени обнаруживаются у мужчин и у женщин, но не в каждом поколении родословной. Нередко рецессивный вариант признака развивается у потомства родителей, которые сами его лишены. Вместе с тем тщательное изучение родословной устанавливают наличие признака в предыдущих поколениях. Такое "проскакивание" признака через поколения характерно для рецессивного наследования. Интересно отметить, что частота появления рецессивного потомства существенно повышается при близкородственных браках. Это объясняется тем, что у родственных организмов более вероятно присутствие в генотипах одинаковых рецессивных аллелей, объединение которых в генотипе потомства дает рецессивный вариант признака в фенотипе. Многие наследственные болезни передаются по рецессивному типу. Поэтому при близкородственных браках чаще появляется болезненное, ослабленное потомство. По аутосомно-рецессивному типу у человека наследуется голубой цвет глаз, гладкие волосы, неспособность свертывать язык в трубочку, нарушение обмена фенилаланина при фенилкетонурии, альбинизм- отсутствие пигмента на коже, радужке и волосах.

Для установления аутосомно-рецессивного типа наследования пользуются следующими критериями:

· Рецессивный ген может проявиться только в гомозиготном состоянии.

· У больных детей родители фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями.

· Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

· Частота заболевания повышается при кровно-родственных браках.

· Заболевание чаще прослеживается в боковых ветвях родословной (у сибсов)

Примеры заболеваний, наследуемых по этому типу: алькаптонурия, пигментная ксеродерма, фенилкетонурия, альбинизм, некоторые формы глухонемоты и т.д.

Х - сцепленное рецессивное наследование . Рассмотрим данный тип наследования на примере таких заболеваний человека, как гемофилия (нарушение свертываемости крови) и дальтонизм (красно-зеленая слепота). Гены, обуславливающие эти заболевания, расположены в Х - хромосоме и не имеют аллельных генов в У- хромосоме. Для таких признаков характерна большая частота встречаемости их у мужчин и меньшая - у женщин. Например, дальтонизмом страдает около 8 % мужчин и только 0,5% женщин. Кроме того, этот тип наследования отличается перекрестной передачей признака между полами, при этом женский пол чаще бывает носителем рецессивного аллеля без его фенотипического проявления, а у мужчин этот аллель, как правило, появляется через поколение.

Для установления рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой типа наследования пользуются следующими критериями:

· Заболевание преимущественно у лиц мужского пола.

· Женщины являются как правило носителями.

· Заболевание прослеживается а боковых линиях- родственников пробанда по материнской линии.

Примеры заболеваний наследуемых по этому типу - гемофилия, синдром Леша-Нейхана (нарушение метаболизма пуринового обмена, проявляющееся неврологическими расстройствами и стремлению к самоповреждению), дальтонизм и т.д.

Х - сцепленное доминантное наследование . Этот тип наследования характеризуется более частым проявлением доминантного варианта признака у женщин, так как они, имея Х - хромосомы, получают соответствующий ген и от отца, и от матери. Мужчины получают этот ген только от матери. Таким путем наследуются некоторые формы рахита.

Для установления доминантного типа наследования, сцепленного с Х-хромосой пользуются следующими критериями:

· Заболевание прослеживается в каждом поколении.

· Болеют как мужчины, так и женщины.

· У больных детей один из родителей обязательно болен.

Примеры заболеваний, наследуемых по этому типу. фолликулярный гиперкератоз (потеря волос на голове, ресниц и бровей), устойчивый к витамину D рахит, пигментный дерматоз (сначала характерны красное уплотнение кожи и сыпь, затем « мраморная» кожа), гипоплазия эмали и т.д.

У - сцепленное наследование . Такое наследование отличается передачей признак из поколения в поколение по мужской линии. При полной пенетрантности гена у всех сыновей развивается соответствующий отцовский признак. Так у человека наследуется признак волосатости ушной раковины, перепонки между пальцами.

Для установления голандрического наследования (сцепленного с У-хромосой) пользуются следующими критериями:

· Передача признака осуществляется от отца к сыну.

· Признаки, наследуются только по мужской линии

Примеры признаков, наследуемых по этому типу: гипертрихоз, перепонки между пальцами, «дикообразность». На основании анализа разрабатывается план лечения и профилактика наследственного заболевания.

Знание типа наследования признака делает возможным прогнозирование вероятности появления потомства с определенным фенотипом. Например, в генотипе человека имеется ген, определяющий образование в организме белка - антигена, известного под названием "резус - фактор". При наличии доминантного аллеля этого гена (Rh) в генотипе в организме образуется резус - фактор. У рецессивных гомозигот по этому гену (rh / rh) резус-фактор не синтезируется. Среди европейцев примерно 86% резус - положительны, а 14% -резус-отрицательны. Таким образом, в браки могут вступать люди с разным по этому гену генотипом, что не всегда безразлично для потомства. Если в брак вступают резус-отрицательная женщина (rhrh) и резус-положительный мужчина (Rhrh или RhRh) , то с вероятностью от 50% до 100% развивается резус-положительный плод. На резус-антиген такого плода, проникающий в конце беременности через плаценту в организм матери, в последнем вырабатываются антитела. При первой беременности это неопасно, так как количество антител невелико. Однако при повторном введении резус-антигена организм матери будет реагировать массовой выработкой антител. Вот почему при повторной беременности резус - отрицательной матери резус - положительным плодом развивается резус - конфликт, при котором страдает плод, так как антитела матери, образуемые в большом количестве к концу беременности, проникают в его кровоток и разрушают его эритроциты. В итоге развивается желтуха новорожденных, которая может привести к гибели ребенка. В данном случае знание закономерностей наследования этого признака у человека и генотипов матери и отца позволяет предвидеть возможность развития резус - конфликта и принять меры, предупреждающие гибель новорожденного.

8.4. Задачи по теме: «Генетика человека»

№ 1. Пробанд страдает ночной слепотой. Его два брата также больны. По линии отца пробанда страдающих ночной слепотой не было. Мать пробанда больна. Две сестры и два брата матери пробанда здоровы. Они имеют только здоровых детей. По материнской линии дальше известно, что бабушка больна, дедушка здоров, сестра бабушки больна, а брат здоров, прадедушка (отец бабушки) страдал ночной слепотой, сестра и брат прадедушки были больны, прапрадедушка болен, его брат, имеющий больную дочь и двух больных сыновей, также болен. Жена пробанда, ее родители и родственники здоровы. Определите вероятность рождения больных детей в семье пробанда.

№ 2. Пробанд имеет белый локон в волосах надо лбом. Брат пробанда без локона. По линии отца пробанда аномалии не отмечено. Мать пробанда с белым локоном. Она имеет трех сестер. Две сестры с локоном, одна без локона. У одной из теток пробанда со стороны матери - сын с локоном и дочь без локона. У второй - сын и дочь с локоном и дочь без локона. Третья тетка пробанда со стороны матери - без локона имеет двух сыновей и одну дочь без локона. Дед пробанда по линии матери и двое его братьев имели белые локоны, а еще двое были без локона. Пра­дед и прапрадед также имели белый локон надо лбом.

Определите вероятность рождения детей с белыми локо­нами надо лбом в случае, если пробанд вступит в брак со сво­ей двоюродной сестрой, имеющей этот локон.

№ 3. Молодожены нормально владеют правой рукой. В семье женщины было две сестры, нормально владеющие пра­вой рукой и три брата - левши. Мать женщины - правша, отец - левша. У отца есть сестра и брат - левши, и сестра и два брата - правши. Дед по линии отца - правша, бабушка - левша. У матери женщины есть два брата и сестра - все правши. Мать мужа - правша, отец - левша. Бабушки и дедушки со стороны матери и отца мужа нормально владеют правой рукой. Определите вероятность рождения в этой семье детей, вла­деющих левой рукой.

№ 4. Пробанд - здоровая женщина - имеет двух здоровых братьев и двух братьев, больных алькаптонурией. Мать пробанда здорова и имеет двух здоровых братьев. Отец пробанда болен алькаптонурией и является двоюродным дядей своей жены. У него есть здоровый брат и здоровая сестра. Бабушка по линии отца была больной и состояла в браке со своим двоюродным здоровым братом. Бабушка и дедушка пробанда по линии матери здоровы, при этом мать деда - родная сестра деда пробанда со стороны отца. Определите вероятность рождения больных алькаптонурией детей в семье пробанда при условии, что она выйдет замуж за здорового мужчину, мать которого страдала алькаптонурией.

№ 5. Пробанд - нормальная женщина - имеет пять сес­тер, две из которых однояйцевые близнецы, две - двуяйцевые близнецы. Все сестры имеют шесть пальцев на руке. Мать про­банда нормальна, отец - шестипалый. Со стороны матери все предки нормальны. У отца два брата и четыре сестры - все пя­типалые. Бабушка по линии отца - шестипалая. У нее было две шестипалые сестры и одна пятипалая. Дедушка по линии отца и все его родственники - нормально пятипалые. Определите вероятность рождения в семье пробанда шес­типалых детей при условии, если она выйдет замуж за нормаль­ного мужчину.

№ 6. Пробанд - здоровая женщина. Ее сестра также здо­рова, а два брата страдают дальтонизмом. Мать и отец пробанда здоровы. Четыре сестры матери пробанда здоровы, мужья их также здоровы. О двоюродных сестрах со стороны матери про­банда известно: в одной семье один больной брат, две сестры и брат здоровы, в двух других семьях по одному больному брату и по одной здоровой сестре, в четвертой семье - одна здоро­вая сестра. Бабушка пробанда со стороны матери здорова, де­душка страдал дальтонизмом. Со стороны отца пробанда боль­ных дальтонизмом не отмечено. Определите вероятность рождения у пробанда больных дальтонизмом детей при условии, если она выйдет замуж за здорового мужчину.

№ 7. Пробанд и пять его братьев здоровы. Мать про­банда и отец глухонемые. Два дяди и тетка со стороны отца также глухонемые, со стороны матери четыре тетки и дядя здо­ровы и одна тетка и один дядя глухонемые. Бабушка и дедушка со стороны матери здоровы. Бабушка и дедушка по отцу глухоне­мые. Бабушка по отцу имеет глухонемого брата и двух глухоне­мых сестер. Дедушка по отцу имеет двух братьев, один из кото­рых здоров, другой глухонемой и пять сестер. Дедушка по отцу имеет двух братьев, один из которых здоров, другой глухонемой и пять сестер, две из которых глухонемые. Мать и отец дедушки со стороны отца здоровы, мать и отец бабушки со стороны от­ца глухонемые. Определите вероятность рождения детей глухонемыми в семье пробанда, если он вступит в брак с нормальной в отно­шении глухонемоты женщиной, происходящей из благополучной в отношении этого заболевания семьи.

№ 8. Пробанд здоров. Отец пробанда болен эпидермолизом булезным. Мать и ее родственники здоровы. Две сестры пробанда здоровы, один брат болен. Три дяди со стороны отца и их дети здоровы, а три дяди и одна тетка - больны. У одного больного дяди от первого брака есть больной сын и здоровая дочь, а от второго брака - больные дочь и сын. У второго боль­ного дяди есть две здоровые дочери и больной сын. У третьего больного дяди - два больных сына и две больные дочери. Бабушка по отцу больна, а дедушка здоров, здоровы были три сестры и два брата бабушки. Определите вероятность рождения больных детей в семье пробанда при условии, что он вступит в брак со здоровой женщиной.

№ 9. Пробанд имеет нормальные по окраске зубы. У его сестры зубы коричневые. У матери пробанда зубы коричневые, у отца - нормальной окраски. Семь сестер матери пробанда с ко­ричневыми зубами, а четыре брата - с нормальными. Одна тетя пробанда по линии матери, имеющая коричневые зубы, замужем за мужчиной с нормальными зубами. У них трое детей: дочь и сын с коричневыми зубами и дочь с нормальными. Два дяди пробанда по линии матери женаты на женщинах без аномалии в окраске зубов. У одного из них два сына и дочь, у другого -две дочери и сын. Все они с нормальными зубами. Коричневые зубы имел дедушка пробанда по линии матери, а у бабушки по линии матери были нормальные зубы. Два брата дедушки по ли­нии матери с нормальной окраской зубов. Прабабушка (мать де­да по линии матери) и прапрабабушка (мать этой прабабушки) имели коричневые зубы, а их мужья были с нормальной окра­ской зубов. Определите, какие дети могут быть у пробанда, если он вступит в брак с женщиной, гетерозиготной по этому признаку.

№ 10. Пробанд болен врожденной катарактой. Он состоит в браке со здоровой женщиной и имеет больную дочь и здоро­вого сына. Отец пробанда болен катарактой, а мать здорова. Мать пробанда имеет здоровую сестру и здоровых родителей. Дедушка по линии отца болен, а бабушка здорова. Пробанд име­ет по линии отца здоровых родных - тетю и дядю. Дядя женат на здоровой женщине. Их три сына (двоюродные братья про­банда по линии отца) здоровы. Какова вероятность появления в семье дочери пробанда больных внуков, если она выйдет замуж за гетерозиготного по катаракте этого типа мужчину.

№ 11. Пробанд страдает дефектом ногтей и коленной чашечки, а его брат нормален. Этот синдром был у отца про­банда, а мать была здорова. Дедушка пробанда по линии отца с синдромом, а бабушка здорова. Отец пробанда имеет трех братьев и четырех сестер, из них два брата и две сестры с синдромом дефекта ногтей и коленной чашечки. Больной дядя по линии отца женат на здоровой женщине и имеет двух дочерей и сына. Все они здоровы. Определите вероятность появления детей с заболеванием в семье пробанда, если его супруга не будет страдать дефек­том ногтей и коленной чашечки.

№ 12. Роза и Алла - родные сестры и обе, как и их роди­тели, страдают ночной слепотой. У них есть еще сестра с нормальным зрением, а также сестра и брат, страдающие ноч­ной слепотой. Роза и Алла вышли замуж за мужчин с нор­мальным зрением. У Аллы было две девочки и четыре мальчи­ка, страдающих ночной слепотой. У Розы - два сына и дочь с нормальным зрением и еще один сын, страдающий ночной сле­потой.

1. Определите генотипы Розы и Аллы, их родителей и всех детей.

2. Какова вероятность появления у Розы и Аллы внуков, страдающих ночной слепотой, при условии, что все их дети всту­пят в брак с лицами, нормальными в отношении зрения.

№ 13. Пробанд нормального роста имеет сестру с ахондроплазией. Мать пробанда нормальна, а отец страдает ахондроплазией. По линии отца пробанд имеет двух нормальных теток, одну тетку с ахондроплазией и одного дядю с ахондроплазией. Тетя имеет ахондроплазию, замужем за здоровым мужчиной. У них есть сын - карлик. Здоровая тетя от здорового мужа имеет двух мальчиков и двух девочек - все они здоровы. Дядя – карлик женат на здоровой женщине. У него две нормальные девочки и сын карлик. Дедушка по линии отца карлик, а бабушка нор­мальная.

1. Определите вероятность появления карликов в семье пробанда, если его жена будет иметь такой же генотип, как и он сам.

2. Какова вероятность появления карликов в семье сестры пробанда, если она вступит в брак со здоровым мужчиной.

№ 14. Одна из форм рахита не излечивается обычными дозами витамина. Пробанд - юноша, страдающий этой формой рахита. Его сестра здорова. Мать пробанда больна рахитом, отец здоров. У матери пробанда было трое братьев - все здоровы.Дед пробанда по линии матери болен, бабка здорова. Дед имел двух здоровых братьев и одного больного. У здоровых братьев деда от здоровых жен было пять здоровых сыновей: (у одного четыре сына, у другого один). У больного брата деда жена была здорова. У них было три больные дочери и два здоровых сына. У двух больных дочерей брата деда пробанда от здоровых мужей было по одной здоровой дочери. Еще у од­ной больной дочери брата деда пробанда, состоящей в браке со здоровым мужчиной, два сына, один из которых болен, и больная дочь. У здоровых сыновей брата деда пробанда жены здоровы, здоровы и их дети. Определите вероятность рождения больных рахитом детей в семье пробанда в случае, если он вступит в брак со своей боль­ной троюродной сестрой.

№ 15. О пробанде известно следующее: он и его сестра являются альбиносами; два их брата и сестра – нормальны; альбиносом была их мать, а также две ее сестры и брат; отец пробанда и его сибсы, а также их родители, бабки и деды были нормальными; бабка и дед пробанда по материнской линии, а также один из прадедушек были альбиносами. Супруга пробанда является нормальной, альбиносов в ее родне никогда не было. Какова вероятность рождения у пробанда мальчиков-альбиносов? Могут ли внуки или внучки пробанда болеть альбинизмом?

№ 16. Альбинизм общий наследуется как рецессивный аутосомный признак. Заболевание встречается с частотой 1:20000. Вычислите количество гетерозигот в популяции.

№ 17. Алькаптонурия наследуется как аутосомный рецессивный признак. Заболевание встречается с частотой 1:100000. Вычислите количество гетерозигот в популяции.

№ 18. Глухонемота связана с врожденной глухотой, которая препятствует нормальному усвоению речи. Наследование аутосомно-рецессивное. Средняя частота заболевания колеблется по разным странам. Для европейских стран она равна приблизительно 2:10000. Определите возможное число гетерозиготных по глухонемоте людей в районе, включающем 8000000 жителей.

№ 19. Одна из форм фруктозурии проявляется субклинически. Дефекты обмена снижаются при исключении фруктозы из пищи. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и встречается с частотой 7:1000000. Определите число гетерозигот в популяции.

№ 20. Врожденный вывих бедра наследуется доминантно, средняя пенетрантность 25%. Заболевание встречается с частотой 6:10000. Определите число гомозиготных особей по рецессивному гену.

№ 21. Подагра встречается у 2% людей и обусловлена аутосомным доминантным геном. У женщин ген подагры не проявляется, у мужчин пенетрантность его равна 20%. Определите генетическую структуру популяции по анализируе­мому признаку, исходя из этих данных.

№ 22. Фенилкетонурия определяется аутосомным рецессивнным геном. Подсчитайте число гетерозигот в одном городе, если количество болезней на 25 000 жителей составило 6 случаев.

№ 23. Арахнодактилия наследуется как аутосомный доминантный признак с пенетрантностью 30%. Исследование населения одного города (число жителей – 1500000 человек) показали, что это заболевание встречается в количестве 15 на 10000 исследуемых. Какова частота встречаемости аллелей гена арахнодактилии в данной популяции? Сколько в указанном городе гетерозиготных носителей данной болезни?

№ 24. Фенилкетонурия определяется рецессивным аутосомным геном. Какова генетическая структура одной популяции людей, если данная болезнь встречается в ней в числе 16 на 10 000 жителей?

№ 25. В процессе гаметогенеза у женщины проис­ходит элиминация одной фигуры деления. Опреде­лите количество хромосом, возможное в яйцеклетке, если элиминация происходит в метафазу-1 и мета-фазу-П мейоза.

№ 26. Во время митоза (в анафазе) у человека не разошлась: а) одна пара хромосом; б) две. Сколь­ко хромосом будет в дочерних клетках?

№ 27. Могут ли мужчина и женщина, больные синдромом Дауна, иметь здоровое потомство? Какова вероятность его проявления в случае, если оба родителя имеют трисомию, и в случае транслокационной формы наследования синдрома?

№ 28. Альбинизм наследуется у человека как аутосомный рецессивный признак. В семье, где один из супругов альбинос, а другой нормален, родились разнояйцевые близнецы, один из которых нормален, а другой альбинос. Какова вероятность рождения следующего ребенка альбиносом?

№ 29. Аня и Ася – идентичные сестры-близнецы, а Ваня и Вася – идентичные братья-близнецы (дети других родителей). Ваня женился на Ане, а Вася – на Асе. В обоих семьях родились сыновья. Будут ли эти мальчики похожи друг на друга как однояйцевые близнецы? Почему?

№ 30. Сколько хроматид отойдет к полюсам в анафазе-2 в мейозе у человека?

№ 31. Если в культуре ткани человека произошла элиминация одной хромосомы, то, сколько хромо­сом будет в дочерних клетках после митоза (рас­смотрите возможность элиминации в разных фа­зах митоза).

№ 32. Сколько бивалентов образуется в клетках человека и сколько хроматид в профазе-1 и профазе-2 мейоза?

№ 33. Могут ли в клетках человека 24 хромосомы быть отцовскими?

№ 34. Сколько хроматид отойдет к полюсам в клет­ках человека в анафазе-1 и анафазе-2 мейоза?

№ 35. Если во время митоза у человека не разо­шлась одна пара хромосом? две пары? Сколько хромосом будет в дочерних клетках?

№ 36. Какие гаметы могут образовываться у че­ловека, если патология нерасхождения по 21 хромосоме наблюдалась в анафазе-1 мейоза? в анафазе-2?

№ 37. Какое число хромосом будет в гаметах че­ловека, если не расхождение по 2-м негомологичным хромосомам произошло в анафазе-1 мейоза? в анафазе-2 мейоза?

№ 38. Сколько яйцеклеток могут дать 6000 ооцитов 1-го порядка в процессе оогенеза?

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Примеры заболеваний: синдром Марфана, гемоглобинопатия М, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия.

Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками :

· Одинаковая частота патологии у лиц мужского и женского пола.

· Наличие больных в каждом поколении родословной, т.е. регулярная передача болезни из поколения в поколение (так называемый вертикальный характер распределения болезни).

· Вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов).

· Непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).

Перечисленные признаки реализуются при условии полного доминирования (наличие одного доминантного гена достаточно для развития специфической клинической картины заболевания). Так наследуются у человека веснушки, курчавые волосы, карий цвет глаз и др. При неполном доминировании у гибридов будет проявляться промежуточная форма наследования. При неполной пенетрантности гена больные могут быть не в каждом поколении.

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Примеры заболеваний: фенилкетонурия, кожно-глазной альбинизм, серповидно-клеточная анемия, адреногенитальный синдром, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз.

Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками :

· Равная частота патологии у лиц мужского и женского пола.

· Проявление патологии в родословной «по горизонтали», часто у сибсов.

· Отсутствие заболевания у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр.

· Родители больного, как правило, здоровы. Это же заболевание может обнаруживаться у других родственников, например у двоюродных или троюродных братьев (сестёр) больного.

Появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше. Чаще всего вероятность наследования болезни аутосомно-рецессивного типа составляет 25%, так как вследствие тяжести заболевания такие больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак.

СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-ДОМИНАНТНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Примеры заболеваний: одна из форм гипофосфатемии - витамин D-резистентный рахит; болезнь Шарко-Мари-ТутаХ-сцепленная доминантная; рото-лице-пальцевой синдром типа I.

Признаки заболевания:

· Поражены лица мужского и женского пола, но женщины в 2 раза чаще.

· Передача больным мужчиной патологического аллеля всем дочерям и только дочерям, но не сыновьям. Сыновья получают от отца хромосому Y.

· Передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.

· Более тяжёлое течение заболевания у мужчин, чем у женщин.

СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-РЕЦЕССИВНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Примеры заболеваний: гемофилия А, гемофилия В; Х-сцепленная рецессивная болезнь Шарко-Мари-Тута; дальтонизм; мышечная дистрофия Дюшенна – Беккера; синдром Калльмана; болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II); гипогаммаглобулинемия брутоновского типа.

Признаки заболевания:

· Больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей.

· Заболевание наблюдается почти исключительно у лиц мужского пола. Матери больных - облигатные носительницы патологического гена.

· Сын никогда не наследует заболевание от отца.

· У носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (независимо от пола новорождённого); вероятность рождения больного мальчика равна 50%.

ГОЛАНДРИЧЕСКИЙ, ИЛИ СЦЕПЛЕННЫЙ С ХРОМОСОМОЙ Y,

ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Примеры признаков: ихтиоз кожи, гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

Признаки:

· Передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям.

· Дочери ни­когда не наследуют признак от отца.

· «Вертикальный» характер наследования признака.

· Вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%.

МИТОХОНДРИАЛЬНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Примеры заболеваний (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.

Признаки заболевания:

· Наличие патологии у всех детей больной матери.

· Рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери.

Указанные особенности объясняются тем, что митохондрии наследуются от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома - ДНК примерно 2500 митохондрий. К тому же похоже, что после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.

При всем многообразии генных болезней в их патогенезе есть общая закономерность: начало патогенеза любой генной болезни связано спервичным эффектом мутантного аллеля - патологическим первичным продуктом (качественно или количественно), который включается в цепь биохимических процессов и приводит к формированию дефектов на клеточном, органном и организменном уровнях .

Патогенез болезни на молекулярном уровне развертывается в зависимости от характера продукта мутантного гена в виде следующих нарушений:

Синтез аномального белка;

Отсутствие выработки первичного продукта (встречается наиболее часто);

Выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта (в данном случае патогенез отличается большой вариабельностью);

Выработка избыточного количества продукта (такой вариант лишь предполагается, но в конкретных формах наследственных болезней еще не обнаружен).

Варианты реализации действия аномального гена:

1) аномальный ген → прекращение синтеза иРНК → прекращение синтеза белка → наследственная болезнь;

2) аномальный ген → прекращение синтеза иРНК → наследственная болезнь;

3) аномальный ген с патологическим кодом → синтез патологической иРНК → синтез патологического белка → наследственная болезнь;

4) нарушение включения и выключения генов (репрессии и депрессии генов);

5) аномальный ген → отсутствует синтез гормонального рецептора → наследственная гормональная патология.

Примеры 1-ого варианта генной патологии: гипоальбуминемия, афибриногенемия, гемофилия A (VIII фактор), гемофилия В (IX – Кристмас-фактор), гемофилия С (XI фактор - Розенталя), агаммаглобулинемия.

Примеры 2-ого варианта: альбинизм (дефицит фермента - тирозиназы → депигментация); фенилкетонурия (дефицит фенилаланин-гидроксилазы → накапливается фенилаланин → продукт его метаболизма – фенилпируват – является токсичным для ЦНС → развивается олигофрения); алкаптонурия (дефицит оксидазы гомогентизиновой кислоты → в крови, моче, тканях накапливается гомогентизиновая кислота → окраска тканей, хрящей); энзимопатическая метгемоглобинемия (дефицит метгемоглобинредуктазы → накапливается метгемоглобин → развивается гипоксия); адреногенитальный синдром (одно из самых частых наследственных заболеваний человека: частота в Европе 1:5000, у эскимосов Аляски 1:400 – 1:150; дефект 21-гидроксилазы → дефицит кортизола, накопление андрогенов → у мужчин - ускоренное половое развитие, у женщин - вирилизация).

Пример 3-его варианта генной патологии: М - гемоглобиноз (синтезируется аномальный М-гемоглобин, который отличается от нормального А-гемоглобина тем, что в позиции 58 α-цепи (или в позиции 63 β-цепи) гистидин заменен тирозином → М-гемоглобин вступает в прочную связь с кислородом, не отдавая его тканям, образует метгемоглобин → развивается гипоксия).

Пример 4-ого варианта: талассемия. Известно, что в эритроцитах плода содержится особый фетальный гемоглобин, синтез которого контролируется двумя генами. После рождения действие одного из этих генов затормаживается и включается другой ген, обеспечивающий синтез Нb А (95-98% гемоглобина у здоровых). При патологии может наблюдаться персистенция синтеза фетального гемоглобина (его количество у здоровых 1-2%). Hb S менее стабилен, чем Нb А – поэтому развивается гемолитическая анемия.

Пример 5-ого варианта: тестикулярная феминизация. Выявлено, что у лиц с таким заболеванием отсутствуют рецепторы к тестостерону. Поэтому зародыш мужского пола приобретает черты, свойственные женскому организму.

Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов , хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально – патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными индивидуальными вариациями в зависимости от генотипа организма и условий среды .

Характеристики клинической картины генных болезней обусловлены принципами экспрессии, репрессии и взаимодействия генов.

Выделяют следующие главные характеристики генных болезней: особенности клинической картины; клинический полиморфизм; генетическая гетерогенность. В то же время в одном заболевании наблюдать все общие черты в полном объеме невозможно. Знание общих черт генных болезней позволит врачу заподозрить наследственную болезнь даже в спорадическом случае.

Особенности клинической картины:

многообразие проявлений - патологическим процессом затрагивается несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни;

различный возраст начала болезни ;

прогредиентность клинической картины и хроническое течение ;

Обуславливаются инвалидность с детства и сокращенная продолжительность жизни.

Многообразие проявлений, вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей для данной группы болезней обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных и межклеточных структурах многих органов . Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях - следствие аномалии соединительной ткани в различных органах.

Возраст начала болезни для этой группы заболеваний практически не лимитирован : от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки) – до пожилого возраста (болезнь Альцгеймера ). Биологическая основа различного возраста начала генных болезней заключается в строго временных закономерностях онтогенетической регуляции экспрессии генов. Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на проявление эффекта мутантного гена может менять время развития болезни. Небезразличны для времени начала действия патологических генов и условия среды, особенно во внутриутробном периоде. Обобщенные данные о сроках клинической манифестации генных болезней свидетельствуют, что 25% всех генных болезней развивается внутриутробно, за первые три года жизни проявляется еще почти 50% генных болезней.

Для большинства генных болезней характерны прогредиентность клинической картины и хроническое затяжное течение с рецидивами . Тяжесть болезни "усиливается" по мере развития патологического процесса. Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются усиливающие патологический процесс вторичные процессы : воспаление; дистрофии; нарушения обмена веществ; гиперплазии.

Большинство генных болезней протекает тяжело, приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращает продолжительность жизни . Чем более важное место занимает моногенно детерминируе­мый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем тяжелее в клиническом плане проявление мутации.

Понятием "клинический полиморфизм" объединяются:

Вариабельность: сроков начала заболевания; выраженности симптоматики; продолжительности одной и той же болезни;

Толерантность к терапии.

Генетические причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены не только патологическим геном, но и генотипом в целом, то есть генотипической средой в виде генов-модификаторов. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. Вместе с патологическим геном индивид наследует от родителей комбинации других генов, которые могут усиливать или ослаблять действие патологического гена. Кроме того, в развитии генной болезни, как и любого наследственного признака, имеет значение не только генотип, но и внешняя среда. Этому положению есть много доказательств из клинической практики. Например, симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином.

Существует понятие генетической гетерогенности , маскирующееся под клинический полиморфизм.

Генетическая гетерогенность означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена:

мутациями в разных генах, кодирующих ферменты одного метаболического пути;

разными мутациями в одном гене , приводящими к возникновению разных его аллелей (множественные аллели).

Фактически в этих случаях речь идет о разных нозологических формах , с этиологической точки зрения объединенных в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа. Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты.

Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается в двух направлениях:

клиническом - чем точнее изучен фенотип (анализ клинической картины болезни), тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в подразделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц;

генетическом - наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает метод ДНК-зондов (современный метод анализа генов человека). Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутации - все это позволяет идентифицировать нозологические формы.

Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины и дает следующие возможности: правильной диагностики; выбора метода лечения; медико-генетического консультирования.

Понимание эпидемиологии генных болезней необходимо врачу любой специальности, поскольку в своей практике он может столкнуться с проявлениями редкой наследственной болезни в пределах обслуживаемого им района или контингента. Знание закономерностей и механизма распространения генных болез­ней поможет врачу своевременно разработать меры профилактики: обследование на гетерогенность; генетическое консультирование.

Эпидемиология генных болезней включает в себя следующие сведения:

О распространенности этих болезней;

О частотах гетерозиготного носительства и факторах, их обуславливающих.

Распространенность болезни (или числа больных) в популяции определяется популяционными закономерностями:интенсивностью мутационного процесса; давлением отбора, который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот в конкретных условиях среды; миграцией населения; изоляцией; дрейфом генов. Данные по распространенности наследственных болезней носят еще отрывочный характер в силу следующих причин: большое число нозологических форм генных болезней; их редкость; неполная клиническая и патологоанатомическая диагностика наследственной патологии. Наиболее объективная оценка распространенности этих заболеваний в разных популяциях - определение их числа среди новорожденных, включая мертворожденных. Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них:

С аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%;

С аутосомно-рецессивным - 0,25%;

Х-сцепленным - 0,25%;

Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко.

Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1:500 (первичный гемохроматоз) до 1:100000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, фенилкетонурия).

Распространенность генной болезни считается:

Высокой – если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще;